『保暦間記』によると北条義時の頃、安藤五郎が東夷地の支配として置かれたとされ、『諏訪大明神絵詞』では安藤太が蝦夷管領となったとされている。これらの史料から安東氏は、鎌倉中期頃から陸奥に広範囲の所領を有した北条氏宗家（得宗）の被官（御内人）として蝦夷の統括者（蝦夷沙汰代官職）に任ぜられ、北条氏を通じて鎌倉幕府の支配下に組み込まれていったものと考えられている。
また、『日蓮聖人遺文』の「種種御振舞御書」には建治元年（1275年）のこととして「安藤五郎は因果の道理を弁へて堂塔多く造りし善人也。いかにとして頸をばゑぞにとられぬるぞ。」との記載がある。これを、アイヌに仏教を強要したためとする意見[10]もあるが、この頃元が樺太アイヌを攻撃したことが元史に記録されており、ここでいう「ゑぞ」をアイヌではなく広く北方の異民族と解し、安藤氏がアイヌを率いて元に討たれたのではないかと推察する説[11]もある。
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その後、鎌倉時代末期から南北朝時代を通し津軽十三湊を本拠地とし栄えたと言われるが、十三湊を支配した時期については諸説あり確定していない。近年、中世国家の東西境界周辺の得宗被官である、西の千竈氏と東の安東氏の比較検討研究が進み、ともに中央部の武士団に比べて所領面積が広大であり、国家の境界外に及んでいる点が指摘されている[12]。その実態は、交易を通じての経済的権益であると推定されている。
安東氏の所領は稲作には必ずしも適さない土地に広がっており、その内陸部から得る利益は少ないものの、日本海に大きな交易網を形成することにより多大な経済的利益を得ることが可能な沿岸部の良港を押さえていたことから、海の豪族とする見方がされている。その勢力は津軽海峡を跨いで蝦夷地に及び、蠣崎氏ら蝦夷島南部の渡党（一般的には和人勢力とされているが疑問も呈されている[11]）を被官とした。
鎌倉末期には一族で争いが起こり、正中2年（1325年）に北条高時が蝦夷管領を又太郎季長から従兄弟である五郎三郎季久に代えると、争乱は幕府への反乱に発展する（蝦夷大乱）。
翌嘉暦元年（1326年）には幕府から追討を受け、嘉暦3年（1328年）に和睦する。この争いを、文永元年（元の至元元年/1264年）から徳治3年（元の至大元年/1308年）にかけての骨嵬（アイヌ）と元との交戦後の講和を巡る方針争いによるとする見解[11]がある。
鎌倉末期から南北朝時代における安東氏の支配領域は、宗季（上記の季久とする説[13]が有力）による譲り状や師季に対する北畠顕家安堵状によると、陸奥国鼻和郡絹家島、尻引郷、行野辺郷、蝦夷の沙汰、糠部郡宇曾利郷、中浜御牧、湊、津軽西浜以下の地頭御代官職となっており、現在の青森県地方のうち八戸近辺を除く沿岸部のほとんどと推定されている。
上記で安堵された所領には、十三湊も、系図により本来の根拠地とされている藤崎も含まれていないが、「湊」を十三湊とする見解[13]、十三湊は「蝦夷の沙汰」に含まれるとする見解、「津軽西浜」に含まれるとする見解（「湊」は大畑湊と見る[12][14]）などがある。しかし、安東氏の十三湊進出自体を遅く見る見解もあり分かれている。また藤崎についても諸説あり、よく分かっていない。
一方で鎌倉中期から橘氏の支配を離れた出羽小鹿島が北条氏の所領となり、安東氏がその地頭代となったのではないかとする説もあり、宗家とは別の安東一族の海を通じた広がりが推定されている。
なお一時期、青森県の公共団体が、偽書『東日流外三郡誌』の記載に基づき、安東氏の活躍を村おこしに繋げようとする試みをしたことがあるが、現在では青森県教育庁発行の報告書[15]にも「なお、一時公的な報告書や論文などでも引用されることがあった『東日流外三郡誌』については、捏造された偽書であるという評価が既に定着している。」と記載されるなど、偽書であるとの認識は一般的になっている。